MET异常的形式：深入了解肿瘤生长的多种驱动因素

在肿瘤的发生和发展过程中，基因异常起着至关重要的作用。MET基因异常是其中一种常见的现象，它可以通过多种形式促进肿瘤的生长和扩散。本文将详细科普MET异常的不同形式，以及它们在肿瘤生物学中的作用。

MET基因，也称为c-MET，是一种原癌基因，编码了一种名为肝细胞生长因子受体（HGFR）的蛋白质。这种蛋白质在正常情况下参与细胞增殖、分化和迁移等生理过程。然而，当MET基因发生异常时，它可能成为肿瘤生长的驱动因素。

MET异常的形式包括METex 14跳跃突变、MET扩增、MET激酶结构域突变、MET融合、c-MET蛋白过表达等。METex 14跳跃突变是MET基因异常中最常见的一种形式，它发生在MET基因的第14个外显子上，这种突变导致MET蛋白的翻译过程中跳过了第14个外显子，从而产生了一种截短的、稳定的MET蛋白。这种截短蛋白无法正常降解，导致MET信号通路持续激活，促进细胞增殖和肿瘤形成。MET扩增是指MET基因的拷贝数增加，导致MET蛋白过表达。这种过表达的MET蛋白可以不受控制地激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的生长和侵袭。MET扩增可以在原发性肿瘤中发现，也可以在治疗过程中作为获得性耐药机制出现。MET激酶结构域突变是指MET基因的激酶结构域发生突变，这些突变可以激活MET蛋白的酪氨酸激酶活性，从而激活下游信号通路。这些突变通常与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。MET融合是指MET基因与其他基因发生融合，产生融合蛋白。这些融合蛋白通常具有持续的激酶活性，可以不依赖于配体HGF的激活，从而持续促进细胞增殖和肿瘤进展。c-MET蛋白过表达是指MET蛋白在细胞表面的表达量增加，这种过表达可以是基因扩增或其他基因变异的结果。过表达的c-MET蛋白可以增强细胞对HGF的反应性，促进肿瘤细胞的生长和转移。

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者群体中，中国内地MET 14号外显子跳跃突变的发生率介于0.9%至2.0%之间[6-9]，而在中国香港和台湾地区，这一比例分别为2.6%[10]和3.3%[11]，略低于国际数据（2%-4%）[12]。MET 14号外显子跳跃突变常见于年长患者，其中位年龄为72.5岁[14]。研究发现，携带MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中，有0.3%-10.0%的患者同时存在EGFR突变，6.4%-28.5%的患者伴有EGFR基因扩增。MET 14号外显子跳跃突变通常与肿瘤的高侵袭性、对治疗的抗性和不良预后相关。MET基因扩增包括多倍体形成和基因局部扩增两种形式，后者表现出更高的HGF配体非依赖性。在原发性NSCLC中，MET扩增的发生率为1%-5%，而在EGFR-TKIs治疗产生继发性耐药的患者中，这一比例升高至5%-50%。MET蛋白的过表达可由MET 14号外显子跳跃突变、MET基因扩增等多种基因变异引起，其在NSCLC中的发生率介于13.7%至63.7%之间。

在治疗策略方面，针对MET通路异常的治疗主要集中于阻止MET与HGF的细胞外结合、使用小分子抑制剂来抑制TK结构域的磷酸化，以及通过阻断晚期激酶信号通路或信号转换器来切断下游信号的传递。目前，针对MET 14号外显子跳跃突变的多种靶向药物已经获得上市批准。因此，对于晚期NSCLC患者，进行包含MET 14号外显子跳跃突变的检测至关重要，以便筛选出可能从MET抑制剂靶向治疗中获益的患者群体。

MET异常是肿瘤生长和扩散的重要驱动因素之一，其多样的异常形式为肿瘤的治疗带来了挑战。随着对MET异常机制的深入理解和新药物的研发，未来可能会有更多的治疗选择为患者带来希望。对于患者而言，进行MET异常的检测对于制定个性化治疗计划至关重要。通过精准医疗的不断发展，我们有望更有效地治疗MET异常驱动的肿瘤，改善患者的生存质量和预后。