逆转肺癌治疗困境——攻破MET扩增致耐药的难题

肺癌，作为全球癌症死亡的首要病因，其治疗手段的革新一直是医学研究的重点。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，表皮生长因子受体（EGFR）突变的发生率较高，尤其是亚洲人群中。针对EGFR突变，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现为这部分患者带来了显著的生存获益。然而，随着EGFR-TKI的广泛应用，耐药性问题逐渐成为限制其疗效的关键因素。其中，MET扩增是导致EGFR-TKI耐药的重要机制之一。

MET扩增是NSCLC（非小细胞肺癌）中一个重要的分子变异标志，它涉及到MET基因拷贝数的增多，主要表现为局部扩增和多倍体两种类型。局部扩增是指在特定的基因区域内，MET基因的拷贝数出现选择性的增加，而染色体上的其他基因拷贝数维持原状。相比之下，多倍体涉及的是更广泛的染色体变化，指的是整个染色体或其大部分区域的拷贝数增多，在这种情况下，不仅MET基因，染色体上的其他基因也可能经历拷贝数的上升。无论是局部扩增还是多倍体，这两种MET基因扩增的形式都可能导致MET mRNA水平的提升，进而增加MET蛋白的表达，最终引起MET信号通路的异常激活。这种信号通路的异常激活与肿瘤细胞的增殖、侵袭能力以及对治疗的抵抗性密切相关，因此在NSCLC的治疗策略中，针对MET扩增的检测与干预具有极其重要的临床价值。

为了准确检测MET扩增，临床上主要采用荧光原位杂交（FISH）和高通量测序（NGS）两种方法。FISH检测作为MET扩增检测的“金标准”，FISH通过MET/CEP7的比值来判断染色体重复或局部扩增。FISH的优势在于能够在细胞水平上直接观察染色体上的特定基因区域，提供直观的基因拷贝数信息。然而，FISH检测也存在一定的局限性，如依赖于人工判读、单基因检测、缺乏统一判读标准等。NGS检测随着检测技术的发展，NGS已成为检测MET扩增的重要工具。NGS的优势在于能够同时检测多个基因的突变、扩增和融合等变异类型，适用于组织和血液、胸腹水、脑脊液等多种样本。然而，NGGS检测MET基因扩增尚需进一步优化和验证，其对MET扩增的判读尚无统一标准，且不同检测公司存在质控差异。

面对EGFR-TKI耐药后MET扩增的挑战，传统化疗和单一MET抑制剂的治疗效果往往不佳。近年来，联合治疗策略逐渐成为研究热点。谷美替尼作为一种口服强效、高选择性小分子MET抑制剂，已在国内外获批用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC患者。

临床研究表明，谷美替尼联合奥希替尼的治疗方案在EGFR-TKI耐药合并MET扩增的局晚期或晚期NSCLC患者中取得了显著疗效。以下为一项Ⅰb/Ⅱ期研究的详细分析：此研究背景为针对一/二代EGFR-TKI治疗失败、无T790M突变且未接受过三代EGFR-TKI的患者，探讨谷美替尼联合奥希替尼的疗效和安全性。研究结果显示，客观缓解率（ORR）高达73.7%，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。这一结果表明，谷美替尼联合奥希替尼在EGFR-TKI耐药合并MET扩增的患者中具有显著的疗效。在安全性分析上显示，联合治疗方案的安全性可控，患者耐受性良好。虽然部分患者出现了不良反应，但通过调整剂量和针对性治疗，大多数不良反应均可得到有效控制。

MET扩增作为EGFR-TKI耐药的重要机制，已成为肺癌治疗领域的研究焦点。谷美替尼联合奥希替尼的治疗方案为这部分患者提供了新的治疗选择，有望打破耐药性难题。总之，随着对MET扩增机制的深入研究和检测技术的不断进步，未来将有更多肺癌患者从精准医疗中获益，重获新生。我们相信，在不久的将来，肺癌治疗将迈入一个崭新的时代，为患者带来更多希望和福祉。